小仙是2014年开始接触CAR这项技术的，当时是为了实现一位新加坡国立大学教授（暂时不提具体名字）的CAR-NK技术在国内的临床研究而开始接触CAR，那时候的小仙觉得这个技术特别的神秘和高深，但不过短短10年，已经发展到万物皆可CAR的状态了，进入IND的CAR-T产品这一篇就暂不统计了，国内正销售的CAR产品都已有5个，虽然价格昂贵，但获批速度也是让人敬佩的。

小仙云：虽然合源生物的CAR-T低于100万元（99.9万元），据说还能通过医保报销一部分（估计还有一大堆不可报销条件限制），但自费部分还是足以让大部分患者望而却步。只能乐观的预计，随着技术的发展，成本最终会降低到让大部分血液肿瘤患者能受益。

风云二：FDA调查已上市CAR-T出现T细胞恶性肿瘤的严重风险

温故而知新：CAR-T细胞疗法的挑战

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  细胞毒性问题  

与CAR-T细胞治疗相关的两个标志性临床毒性是细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。在识别肿瘤抗原后，CAR-T 细胞激活的抗肿瘤反应导致先天免疫细胞的激活，进而导致巨噬细胞中的炎症激活回路放大从而释放IL-1和 IL-6，且神经毒性也与脑脊液中高水平的促炎细胞因子（IL-6、IL-8、CCL2和CXCL10）相关。在炎症反应的各个阶段进行治疗干预，可以减轻神经毒性和CRS，目前，针对 GM-CSF（lenzilumab）、IL-6 受体（tocilizumab）和 IL-1 受体（anakinra）的治疗已在临床上应用。

 CAR T 细胞相关的神经毒性

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  耐药问题   

第一，CAR-T治疗后复发的常见机制之一是肿瘤细胞上的抗原密度降低或丢失。防止抗原逃逸最直接的方法就是，开发针对其他抗原的CAR，并进行串联使用。另一种方法是增加靶细胞的抗原表达，比如利用 γ-分泌酶抑制剂来抑制B细胞成熟抗原 (BCMA) 的分解从而增加骨髓瘤细胞上BCMA表达。

第二，CAR-T 细胞衰竭也会导致耐药，引起肿瘤复发。缺乏死亡受体分子的肿瘤细胞对CAR-T细胞的长时间刺激易导致T细胞衰竭。目前，免疫检查点阻断在克服T细胞衰竭中的作用已被应用于CAR-T细胞，已有许多正在进行的临床试验证明了CAR-T细胞联合免疫检查点阻断（靶向PD-1或PD-L1）的疗效。

第三，抑制性肿瘤微环境 (TME) 也可能产生对CAR-T细胞治疗的耐药性。在TME中增强CAR-T细胞的运输以及限制抗炎细胞因子和细胞抑制作用的创新方法也正在开发中。比如通过分泌促炎因子（如IL-7）和趋化因子（如CCL19）可增加T细胞向实体肿瘤组织的浸润，在CAR中表达TGF-β受体，可以减少TGF-β对T细胞活性的抑制等。

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  靶点选择问题  

选择合适的抗原靶点，是CAR-T细胞免疫治疗一个重要挑战，新靶点的探索为CAR-T的设计和选择提供了更多可能。比如多发性骨髓瘤的主要靶点是BCMA。然而，BCMA靶向的CAR-T细胞治疗后也会出现BCMA阴性复发。近期两个研究小组提出，靶向其他在多发性骨髓瘤细胞上表达的分子——跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用分子（TACI）和G蛋白偶联受体（GPRC5D）可作为CAR-T治疗的新靶点；此外，以间皮素为靶点的CAR-T疗法近年来被广泛应用于胰腺癌、肺癌和卵巢癌等多种疾病，B7-H3靶向的CAR-T疗法在体外和体内实验中都有良好的疗效，也是一个有希望的新靶点。

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  T细胞亚群选择问题  

目前的生产工艺，通常使用来自患者的一群功能不同的异质性T细胞。然而，有实验表明某些T细胞亚群可能比更有效，比如γδT细胞提供第一道更快速的防御线，CD26highCAR-T细胞能分泌更多的细胞因子水平，中央记忆T细胞更具持久性等等，因此，优选T细胞类型也是CAR-T疗法的创新方向。

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  其他细胞选择问题  

近年来，同种异体CAR-T细胞疗法也备受追捧，但是由于CAR-T疗法依赖严格的HLA匹配，会引起严重的GVHD，需要进行供者MHC等基因敲除，使得同种异体CAR-T细胞的发展受到限制。相比之下，NK细胞不需要严格的HLA匹配，没有引起GVHD的潜力，且由于其固有的抗肿瘤活性，一直被作为同种异体基因产品开发的基础；CAR-巨噬细胞 (CAR-M) 也能交叉递呈抗原并激活T细胞，用CAR-M治疗小鼠肺转移和腹腔注射异种移植模型有效降低了肿瘤负荷；此外，CAR-Treg细胞也可用于预防同种异体的移植排斥反应。