1998年，威斯康星大学麦迪逊分校的大佬詹姆斯-汤姆森（James Thomson）教授从囊胚期胚胎中分离出世界上第一株人类胚胎干细胞系，引发了全球媒体和伦理研究委员会的巨大争议，因为反对人类胚胎用于研究目的。使用hESCs的研究已经证明了它们在临床环境中的治疗潜力。关于临床应用，但hESC的伦理问题和免疫排斥反应问题凸显。

2006年，日本京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka）教授和他的学生兼助手高桥和利（Kazutoshi Takahashi）采用四种转录因子（Oct-3/4, Sox2, Klf4和c-Myc，称为OSKM），从小鼠体细胞中制备出第一批小鼠诱导多能干细胞。

2007年，Takahashi等人使用相同的OSKM因子成功制备出第一株人类诱导多能干细胞，具有与hESCs相似的分子和生物学特征。

从那时起，hiPSC被广泛研究，扩大了我们对许多疾病发病机制的认识，有助于我们开发新的细胞疗法和进行个性化医疗。

2012年，Steven Schwartz研究团队报告了第一个使用hESC来源的视网膜色素上皮（RPE）治疗Stargardt黄斑营养不良症的临床证据，这是一个干性年龄相关性黄斑变性患者。在RPE分化率大于99%的情况下，每例患者单眼视网膜下腔内注射5×10*4个RPE。由于分化RPE的hESC源暴露于小鼠胚胎干细胞，因此被认为是异种移植产物，需要较低剂量的免疫抑制处理。本研究表明，hESCs通过分化为功能性RPE而改善了患者的视力，没有任何严重的不良事件。

随后，开展两项I/II期临床试验，并于2015年发表了研究结果。在临床试验中，患者被分为三组，接受三种不同剂量的hESC-RPE，单眼10×10*4、15× 10*4和50×10*4个RPE细胞。随访22个月，19例患者视力改善，7例患者无改善，1例患者视力进一步下降。技术挑战在于给药后RPE的不平衡增殖，这个现象在72%的患者治疗后观察到。

在两名年龄性黄斑变性的韩国患者和两名患有Stargardt黄斑营养不良的患者中也进行了类似的方法。研究结果：证实了hESC-RPE细胞的安全性，有3例患者的视力有所改善。

最近，中国研究人员在无异种培养条件下也开发了临床级的hESC-RPE细胞，用于治疗湿性年龄相关性变性患者。

由于hESC的伦理问题和免疫排斥反应问题凸显，使得hiPSC-RPE细胞成为治疗黄斑变性的潜在细胞来源。虽然RPE分化方案已经得到优化，用以提高hiPSC-RPE细胞的疗效，但依然不足，耗时且费力。

为了临床应用，利用对FGF/MAPK信号通路的短暂抑制，利用无饲养层培养条件，开发了一种将“启动”到“naïve”状态的hiPSCs向RPE有效分化的方法。在整个分化过程中，hiPSC中特异性转录因子的过表达也是一种产生大量临床使用的RPE细胞的有趣方法。在最近研究中，三种转录因子（OTX2、PAX6和MITF）的过表达刺激了hiPSC向RPE的分化，产生了适合移植的功能性RPE细胞。迄今为止，尽管来自I/II期临床试验的报告数据已经足以支持hESC-RPE细胞的安全性，但仍处于不成熟阶段。

因此，未来的研究应着眼于RPE的细胞制造过程和视网膜下给药途径的发展，以进一步改善RPE制造和植入患者视网膜的效果。

大量研究表明，hESC衍生的心肌细胞表现出心脏转录因子，并表现出心肌细胞表型和未成熟的电表型。此外，使用hPSC来源的心肌细胞可以提供真正的再肌化和移植所需的大量细胞。因此，这些细胞可能是治疗人类心血管疾病的一种有希望的新治疗方法。

在一份病例报告中，hESC来源的心肌细胞在严重心力衰竭患者中显示出潜在的治疗效果，并没有出现任何后续并发症。这项是一项hESC-心肌祖细胞治疗重度心力衰竭中的1期试验，评估从hESCs-心肌祖细胞在纤维蛋白凝胶支架中的安全性，用于治疗10例重度心力衰竭患者（NCT02057900）。研究结果令人鼓舞；不仅证明hESC-心肌祖细胞达到临床级标准，并将其与组织工程支架结合可治疗严重心脏病（第一位患者已于2021年10月达到7年随访期）。

目前，两项使用hESC来源心肌祖细胞的临床试验正在进行中。值得关注的是，研究结果将为批准商业化铺平道路。第一项试验由HEARTSHEET® 的发明者之一，大阪大学的心脏外科医生 Yoshiki Sawa教授通过 iPSC制成心肌细胞薄片，用于治疗心力衰竭。目前，研究小组正在进行一项临床试验，以验证心肌细胞薄片治疗心力衰竭的安全性和有效性（jRCT2053190081）。临床适应症是缺血性心脏病，招募10个病人。

另一项临床试验使用基于胶原蛋白的构建物BioVAT-HF来包含hiPSC-心肌细胞。试验分为两部分来评估细胞剂量：（A部分）招募18名患者，（B部分）招募35名患者，以测试大范围的工程人心肌（EHM）剂量。这项临床试验预期结果将为EHM在刺激人类心脏再血管化方面的应用提供“概念证明”。迄今为止，尚未报告不良事件或严重不良事件，支持其安全性。遗憾的是，治疗患者数量相对较少，在有效性方面还不够充分。

2010年，Geron公司开展了首批基于多能干细胞治疗的临床试验之一，使用人类胚胎干细胞来源的少突胶质细胞祖细胞（OPC1）治疗脊髓损伤。临床结果：5名参与者在给药一年后安全性得到证实。磁共振成像显示：4名参与者的脊髓退化得到改善。Asterias biotheraptic（AST）通过开展SCi Star I/IIa期研究来继续Geron公司的研究，以评估AST- OPC1 (NCT02302157)的治疗效果。该试验的结果发表在clinicaltrials.gov上，结果显示跑步速度、前肢跨步长度、前肢纵向偏差和后肢跨步频率有显著改善。有趣的是，最近公布的一项多中心、非随机、单组、介入性的一期试验数据显示，没有证据表明神经功能衰退，患者在使用OPC1产品10年后出现肿物增大、脊髓进一步损伤或鼻咽形成。该数据集提供了可靠的证据，支持OPC1的安全性，无事件期长达10年，这加强了SCi Star试验的安全性。

对使用基于hPSC的治疗的临床试验的全球趋势的分析表明，77.1%的研究是观察性的（即没有给病人注射细胞），只有22.9%的研究使用hPSC来源的细胞作为介入性治疗。

使用hiPSC的研究数量相对高于使用hESCs的研究数量，分别为74.8%和25.2%。大多数观察性研究在欧美国家进行，包括美国（41.6%）和法国（16.8%），而大多数干预性研究在亚洲国家进行，包括中国（36.7%）、日本（13.3%）和韩国（10%）。就目标疾病而言，也很明确。研究最多的三种疾病是眼科疾病、循环系统疾病和神经系统疾病。

令人惊讶的是，自全球首次发现hESC以来，多能干细胞的临床应用几乎没有取得进展。专注于使用iPSCs作为治疗药物的临床试验数量相对较少，这可能归因于iPSCs基因组不稳定、免疫排斥和肿瘤形成的可能性。

治疗性ESC注册临床产品

治疗性iPSC注册临床产品

从治疗的疾病种类来看，iPSC与ESC的注册临床试验涉及多种适应症，包括I型糖尿病、黄斑变性、帕金森病、脊髓损伤等。9款治疗性ESC注册性临床产品中，眼科疾病（33%）以及神经系统疾病（45%）为主要的研究领域，另外也有针对内分泌系统（11%）以及泌尿系统（11%）的治疗性研究。4款治疗性iPSC注册性临床产品中，心血管疾病（40%）占较大的比例。

近年来，国内基于iPSC治疗的企业也如雨后春笋般兴起，如呈诺再生医学科技、霍德生物、睿健医药等纷纷申请开展IND或IIT，开始各种尝试，探索中国的iPSC治疗。在不久的将来，基于iPSC的细胞治疗技术将成为一项真正的临床选择，在全球范围内为病人带来福音。

[8]Japan Agency For Medical Research and Development(2020) Clinical trial with human ES cells for congenitalurea cycle disorder, 20200521

Pluripotent Stem Cell-Based Cell Therapy—Promise and Challenges. Shinya Yamanaka. Cell Stem Cell 27, October 1, 2020