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伤口愈合不良在全世界范围内是个难以解决的问题，而小细胞外囊泡（sEVs）是治疗皮肤伤口愈合障碍的一种可能的解决方案。来自马来西亚国立大学医学院的研究人员基于国际细胞外囊泡协会标准2018 （MISEV2018）和国际细胞和基因治疗学会（ISCT）MSC识别标准，对现有sEVs用于伤口愈合的研究进行包容性的、无偏见的综述，并进一步对大量文献中sEV疗效的定量综合估计进行了meta分析，为sEVs临床转化的可能性提供了见解。相关论文以“Efficacy and safety of small extracellular vesicle interventions in wound healing and skin regeneration: A systematic review and meta-analysis of animal studies”为题发表于9月6日的Theranostics杂志上。

皮肤愈合障碍影响了全球数百万人的生活。皮肤是身体的第一道防线，当受到伤害时，皮肤会启动一系列复杂而协调的活动，这些活动由多种信号控制，目的是恢复皮肤的多层结构和连续性，恢复皮肤的保护、产热、内分泌和感觉功能。一般来说，伤口愈合要经过四个不同但又有所重叠的阶段：止血（血小板聚集和纤维蛋白凝块形成）；炎症（炎症细胞的募集）；组织再生（通过细胞增殖、细胞外基质沉积、新血管和附属物的形成，使皮肤结构恢复）；重塑（新形成组织的成熟）。由于全身或局部原因，这些阶段的任何一步中断都可能导致愈合过程延长或恢复欠佳。由于人口老龄化，伤口愈合不良的流行率急剧上升。深伤口会导致永久性残疾和疤痕，而烧伤需要长时间住院，费用高，发病率和死亡率高。

目前的皮肤伤口愈合疗法不能满足迫切的临床需求。常规的清创、感染管理和敷料等标准疗法，无法解决愈合障碍发生的病理生理学问题。因此，研究人员非常重视开发具有生物活性的配方。其中，针对特定伤口指征的单一生物活性因子——如细胞因子和生长因子——引起了研究兴趣，其中一些获得了监管机构的批准。然而，复杂的病理生理学问题，包括血管、神经、炎症和代谢损伤，需要更进一步的进行研究。

细胞外囊泡（EVs）在细胞之间水平地传递各种功能性物质，如蛋白质、脂质、miRNA、DNA，可能是内源性组织修复的多功能刺激物。每个EV显示可能靶向受体细胞的表面分子，被认为是通过与靶细胞融合或简单地与细胞受体结合来传递信号，最终导致受体细胞发生表型变化。最近的研究已经认识到EV在疾病发病机制和各种自然生理过程中的作用。经典的EV分类是根据大小、生物成因和生物物理性质划分的，例如微泡（100-1000nm，从质膜上出芽）、凋亡小体（1-5μm，由凋亡细胞碎片释放）和外泌体（30-150nm，内体多泡体衍生的纳米囊泡）。然而，由于越来越多的人认识到这些类别之间的有重叠，因此首选用EV进行描述。在这篇综述中，研究人员聚焦于小EV（sEV，30-200 nm） 的亚类，并探讨其治疗应用。

sEV已被证实能促进组织再生和调节免疫系统，还被用于药物输送，并在“囊泡介导的发病机制”中作为治疗靶点。EVs在皮肤伤口生理愈合的所有阶段中介导信号传导。血小板和单核细胞来源的EVs调节凝块的形成，从而起到止血作用。中性粒细胞来源的EV调节炎症。巨噬细胞和内皮祖细胞衍生的EVs 驱动血管生成，肌成纤维细胞衍生的EVs重塑细胞外基质。近年来，sEV在伤口愈合和皮肤再生中的治疗潜力的研究数量急剧增加。

由于sEV治疗向临床应用的快速进展，有必要对sEV在皮肤愈合和再生中的益处和副作用的现有临床前证据进行批判性评估。在这篇综述中，研究人员对现有证据进行了系统回顾，以评估sEV在动物模型伤口愈合和皮肤再生中的疗效和安全性。在Web of Science、Scopus和PubMed中确定了68篇纳入标准的研究，严格地分析了满足纳入标准的研究的质量，强调方法、报告和遵守相关指南（包括MISEV2018和ISCT标准）。这项系统综述和meta分析表明，sEV干预促进了糖尿病和非糖尿病动物模型的皮肤再生，并影响了愈合过程的各个方面，而与细胞来源、生产方案和疾病模型无关，EV来源、分离方法、给药方案和伤口大小在各研究中有所不同。sEV的修饰主要是通过预处理、纳米颗粒装载、遗传操作和生物材料掺入等方法操纵源细胞来实现的，以增强sEV的治疗潜力。尽管没有报告过副作用，但对潜在不良影响的评估人们关注的很少。由于报告不足，大多数研究的偏倚风险由sycle的ROB工具评估是不确定的，而且对指南的遵守是有限的。综上所述，sEV疗法在伤口愈合和皮肤再生方面具有巨大潜力。但是，由于报告和遵守准则方面普遍缺乏透明度，证据的可再现性和全面评价受到挑战。为了促进转化为临床实践，需要在研究的所有阶段进行方法学的严谨性、标准化和风险分析。

参考文献：

Efficacy and safety of small extracellular vesicle interventions in wound healing and skin regeneration: A systematic review and meta-analysis of animal studies. Theranostics. 2022;12(15):6455-6508.

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